News Μελέτη RE-LY: Εξίσου αποτελεσματική η δαβιγατράνη (dabigatran) σε σχέση με την βαρφαρίνη σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή 7/9/2009 Ανακοινώθηκαν στο συνέδριο της European Society of Cardiology (Βαρκελώνη - Σεπτέμβριος 2009) και παράλληλα δημοσιεύθηκαν online στο New England Journal of Medicine τα αποτελέσματα της μελέτης RE-LΥ (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy, Warfarin, Compared with Dabigatran)(1). Η RE-LY είναι κλινική, προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ. Αποτελεί τη μεγαλύτερη μελέτη που έχει διεξαχθεί ποτέ σχετικά με τις θρομβοεμβολικές επιπλοκές και την αποτελεσματικότητα της προληπτικής αντιθρομβωτικής θεραπείας σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή. Στην RE-LY συμμετείχαν 18,113 ασθενείς σε 951 κέντρα, σε 44 χώρες παγκοσμίως. Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να τεκμηριωθεί η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της χορήγησης της ουσίας δαβιγατράνη έναντι της κλασσικής βαρφαρίνης σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ), σε ό,τι αφορά στην πρωτογενή πρόληψη αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (ΑΕΕ) και των συστηματικών εμβολικών συμβαμάτων. Η δαβιγατράνη είναι ένας νέος άμεσος αναστολέας της θρομβίνης και έχει ήδη εγκριθεί σε 40 χώρες (όχι ακόμη από το FDA) με ένδειξη την πρόληψη σχηματισμού θρόμβων αίματος στις φλέβες ενήλικων ασθενών οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος. Βρίσκονται σε εξέλιξη διάφορες κλινικές δοκιμές εφαρμογής της δαβιγατράνης για πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της φλεβοθρόμβωσης, την θεραπεία της οξείας φλεβοθρόμβωσης καθώς και την πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα. Κυκλοφορεί διεθνώς με την εμπορική ονομασία Pradaxa (R).Μεθοδολογία μελέτης RE-LYΣε δύο υποομάδες ασθενών με ΚΜ χορηγήθηκε δαβιγατράνη σε δόσεις 110 ή 150mg δύο φορές την ημέρα, ενώ σε τρίτη υποομάδα δόθηκε βαρφαρίνη τιτλοποιημένη κατάλληλα και διαρκώς ελεγχόμενη ώστε το INR να βρίσκεται εντός των επιθυμητών ορίων (2,0-3,0). Κύριο τελικό σημείο- ΑΕΕ (ισχαιμικό, αιμορραγικό ή αδιευκρίνιστο) ή συστηματικό εμβολικό επεισόδιο.Δευτερεύοντα τελικά σημείαΈνας από τους παρακάτω συνδυασμούς εκδηλώσεων:- ΑΕΕ (ισχαιμικό, αιμορραγικό ή αδιευκρίνιστο) ή συστηματικό εμβολικό επεισόδιο ή θάνατος από οποιαδήποτε αιτία.- ΑΕΕ (ισχαιμικό, αιμορραγικό ή αδιευκρίνιστο) ή συστηματικό εμβολικό επεισόδιο ή πνευμονική εμβολή ή έμφραγμα μυοκαρδίου ή θάνατος από αγγειακά αίτια (μεταξύ των οποίων και οποιαδήποτε αιμορραγία)Ως τελικά σημεία ελέγχου της ασφάλειας των φαρμάκων ήταν οι εκδηλώσεις:- Συστηματικής αιμορραγίας- Ενδοκρανιακής αιμορραγίας- Διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας- Αύξηση των ηπατικών ενζύμων και της χολερυθρίνηςΚριτήρια εισόδου:Άτομα με κολπική μαρμαρυγή και τουλάχιστον ένα από τους παρακάτω προδιαθεσικούς παράγοντες για ΑΕΕ:- Παλαιό ΑΕΕ ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο. - Κλάσμα εξώθησης ΑΡ κοιλίας < 40%- Εκδηλώσεις καρδιακής ανεπάρκειας (New York Heart Association class II ή μεγαλύτερο) εντός του τελευταίου εξάμηνου.και ένα από τα παρακάτω:- Ηλικία >75 έτη- Ηλικία 65-74 έτη σε συνδυασμό με σακχαρώδη διαβήτη ή αρτηριακή υπέρταση ή στεφανιαία νόσο.Κριτήρια αποκλεισμού:- Σοβαρή βαλβιδοπάθεια- ΑΕΕ < 14 ημέρες ή σοβαρό ΑΕΕ προ 6μήνου (για την αποφυγή αιμορραγικών επιπλοκών) - Κάθαρση κρεατινίνης < 30ml/ min- Ενεργός ηπατική νόσος- Εγκυμοσύνη, Αποτελέσματα:Μετά από μέση παρακολούθηση 2 ετών η μελέτη RE-LY έδειξε ότι:- Η δαβιγατράνη σε τόσο σε δόση 110mg δύο φορές ημερησίως όσο και σε δόση 150mg δύο φορές ημερησίως είχε παρόμοια αποτελέσματα με την βαρφαρίνη στο κύριο τελικό σημείο (ελάττωση της επίπτωσης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου - ισχαιμικού ή αιμορραγικού) ή της συχνότητας εκδήλωσης συστηματικού εμβολικού επεισοδίου (p < 0.001).- Η δαβιγατράνη σε δόση 150 mg δύο φορές ημερησίως ήταν ανώτερη από την βαρφαρίνη στην ελάττωση της επίπτωσης ΑΕΕ και συστηματικού εμβολικού επεισοδίου κατά 34% (RR 0,66, 95% CI, 0,53-0,82, p < 0,001).- Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συχνότητα εκδήλωσης μείζονος αιμορραγίας ανάμεσα στην ομάδα που ελάμβανε δαβιγατράνη 150 mg δύο φορές ημερησίως συγκριτικά με την βαρφαρίνη.(3,11% ανά έτος έναντι 3,36% ανά έτος, αντίστοιχα p=0,31).- Η συχνότητα εκδήλωσης μείζονος αιμορραγίας στην ομάδα που ελάμβανε δαβιγατράνη 110mg δύο φορές ημερησίως ήταν 20% μικρότερη έναντι αυτής που ελάμβανε βαρφαρίνη (p=0,003).ΣχόλιαΗ κολπική μαρμαρυγή εμφανίζει πενταπλασιάζει τον κίνδυνο για ΑΕΕ. Τα οφειλόμενα σε ΚΜ αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια είναι μεγαλύτερης βαρύτητας (διπλάσια πιθανότητα θανατηφόρας έκβασης) και με σοβαρότερες νευρολογικές επιβαρύνσεις. Η βαρφαρίνη και η ασενοκουμαρόλη είναι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ και έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά και σχετικά ασφαλή φάρμακα στην αποτροπή νέων ΑΕΕ σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, όταν το INR διατηρείται μεταξύ 2,0-3,0. Όμως, μόνο οι μισοί ασθενείς με ΚΜ λαμβάνουν βαρφαρίνη και από αυτούς οι μισοί δεν επιτυγχάνουν την επιθυμητή τιμή ΙΝR, για την παρακολούθηση και ρύθμιση της οποίας απαιτούνται συχνοί εργαστηριακοί προσδιορισμοί. Το βασικό αυτό μειονέκτημα της χορήγησης αναστολέων της βιταμίνης Κ ως αντιθρομβωτικά οδήγησε στην αναζήτηση εναλλακτικών φαρμάκων με τουλάχιστον όμοια αποτελεσματικότητα άλλα με καλύτερο προφίλ ασφάλειας. Στις πιο σημαντικές σχετικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί έως τώρα: - Η συνδυασμένη χορήγηση κλοπιδογρέλης και ασπιρίνης εμφάνισε μικρότερη αποτελεσματικότητα έναντι της βαρφαρίνης (2). - Η ουσία ximelagatran (άμεσος αναστολέας θρομβίνης, όπως και η δαβιγατράνη) είχε δείξει σε παλαιότερη μελέτη εξίσου καλά αποτελέσματα με την βαρφαρίνη στον τομέα της αποτελεσματικότητας και μικρότερα ποσοστά αιμορραγικών συμβαμάτων, ωστόσο συνδέθηκε στη συνέχεια με ηπατοτοξικότητα και αποσύρθηκε (3).- Η υποδόρια χορήγηση idraparinux έδειξε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στην αποτροπή ΑΕΕ σε άτομα με ΚΜ έναντι της βαρφαρίνης, εμφάνισε όμως σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα αιμορραγιών (4). Η μελέτη RE-LY έδειξε ότι η δαβιγατράνη διαθέτει τα απαιτούμενα φαρμακευτικά χαρακτηριστικά ώστε να αποτελέσει την πολυαναμενόμενη εξέλιξη στην αντιθρομβωτική θεραπεία της κολπικής μαρμαρυγής, ιδιαίτερα αν επιδείξει εξίσου ευνοϊκά στοιχεία και στον τομέα της μακροπρόθεσμης ασφάλειας. Για περισσότερες πληροφορίες:http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0905561Πηγές1. Connolly SJ, et al. "Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation." New England Journal of Medicine. 2009; 361.2. Connolly SJ, et al. "Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial".Lancet. 2006;367(9526):1903-12.3. Deiner HC, et al."Stroke prevention using the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation: pooled analysis from the SPORTIF III and V studies. Cerebrovasc Dis 2006;21:279-93.4. Amadeus Investigators, Bousser MG,et al. Comparison of idraparinux with vitamin K antagonists for prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation: a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2008;371:315-21.