Η κολπική μαρμαρυγή (AF) είναι από τις συχνότερες αρρυθμίες, και η διγοξίνη είναι από τα παλαιότερα και συχνότερα συνταγογραφόμενα φάρμακα σε ασθενείς με AF και με ή χωρίς συνοδό καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ). Η χρήση των φύλων δακτυλίτιδας, προγόνου του σκευάσματος διγοξίνης, έχει ιστορία 200 ετών. Ο Βρετανός βοτανολόγος και ιατρός William Withering πρώτος παρατήρησε την ευεργετική επίδραση της στην θεραπεία της AF το 1785. Αν και η διγοξίνη πλέον ενδείκνυται κυρίως για τον έλεγχο της συχνότητας κοιλιακής απάντησης σε ενήλικες με χρόνια AF, επίσης της αποδίδονται επαναφορά φλεβοκομβικού ρυθμού, πρόληψη υποτροπών, και επιβράδυνση της κοιλιακής συχνότητας. Κανένα από αυτά τα οφέλη, όμως δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε μελέτες ελεγχόμενες με ψευδοφάρμακο, και επανειλημμένες αναφορές δείχνουν θνητότητα σε ασθενείς με AF που λαμβάνουν διγοξίνη, ιδιαίτερα σε αυτούς χωρίς ΚΑ.
ΑΞΙΟΣΗΜΕΙΩΤΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
· Αν και η διγοξίνη ενδείκνυται για τον έλεγχο της συχνότητας της κοιλιακής απάντησης σε ενήλικες με χρόνια AF, πρόσφατες μελέτες έδειξαν αυξημένη θνητότητα σε ασθενείς με AF που ελάμβαναν διγοξίνη χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ).
· Από το 1990 κάποιοι ειδικοί συνιστούν αντικατάσταση της διγοξίνης με ασφαλέστερα και αποτελεσματικότερα φάρμακα για τον έλεγχο συχνότητας ασθενών με AF χωρίς ΚΑ.
· Δύο μελέτες που δημοσιεύθηκαν στο ίδιο τεύχος του ίδιου περιοδικού το 2013 κατέληξαν σε διαφορετικά συμπεράσματα όσον αφορά την ασφάλεια της διγοξίνης
|
Αν και υπάρχουν αμφιβολίες για την καταλληλότητα της διγοξίνης σε αυτούς τους ασθενείς από τις αρχές τις δεκαετίας του 1990, το σημείο στροφής ήταν η μελέτη 2002 Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM), μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική σύγκριση των στρατηγικών ελέγχου συχνότητας και ελέγχου ρυθμού σε ασθενείς με AF και αυξημένο κίνδυνο θανάτου ή εγκεφαλικού. Αν και η μελέτη AFFIRM δεν βρήκε πλεονέκτημα επιβίωσης στον έλεγχο ρυθμού σε σχέση με τον έλεγχο συχνότητας, βρήκε πιθανά οφέλη στον έλεγχο συχνότητας, περιλαμβανομένου μειωμένου κινδύνου φαρμακευτικών παρενεργειών. Τα φάρμακα ελέγχου συχνότητας που χρησιμοποιήθηκαν στην μελέτη AFFIRM περιλάμβαναν διγοξίνη, β-αποκλειστές και μη-διυδροπυριδίνες ανταγωνιστές ασβεστίου όπως η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη.
Αν και τα αποτελέσματα της αρχικής μελέτης έμοιαζαν καθησυχαστικά για την χρήση της διγοξίνης, μετέπειτα ανάλυση της θεραπείας, σχεδιασμένη να εξετάσει την σχέση επιβίωσης και καρδιακού ρυθμού και θεραπείας, βρήκε ότι η διγοξίνη σχετιζόταν με αυξημένο κίνδυνο θανάτου (hazard ratio [HR] 1.42). Επειδή η μελέτη δεν ήταν σχεδιασμένη να συγκρίνει την διγοξίνη με άλλα φάρμακα ελέγχου συχνότητας, όμως, οι συγγραφείς δεν κατέλειξαν στο συμπέρασμα ότι η διγοξίνη προκαλούσε αυξημένη θνητότητα. Αλλά παρατήρησαν ότι η αυξημένη θνητότητα που σχετιζόταν με την διγοξίνη μπορεί απλά να οφειλόταν στο ότι αυτή χορηγούνταν συχνότερα σε ασθενείς που ήταν σε χειρότερη κατάσταση, όπως αυτούς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (η μελέτη AFFIRM περιέλαβε ασθενείς με και χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια).
Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα, μια άλλη υποομάδα της AFFIRM που συνέκρινε διαφορετικές προσεγγίσεις στον έλεγχο συχνότητας, βρήκε ότι οι Β-αποκλειστές (με ή χωρίς διγοξίνη) ήταν η πιο αποτελεσματική κατηγορία φαρμάκων, με 70% επιτυχία ελέγχου συχνότητας ασθενών, σε σύγκριση με 54% επιτυχία των ανταγωνιστών ασβεστίου (με ή χωρίς διγοξίνη) και 58% επιτυχία για την διγοξίνη μόνη της. Επειδή η μελέτη AFFIRM δεν ήταν σχεδιασμένη να απαντήσει σε αυτό το κλινικό ερώτημα, αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να χρησιμοποιηθούν σαν υλικό για ανάπτυξη θεωριών.
Σε μια προσπάθεια διευκρίνισης των θεμάτων ασφαλείας, μια Ελβετική ομάδα αξιολόγησε προοπτικά την θνητότητα 1έτους σε μη τυχαιοποιημένη σειρά ασθενών που εισήχθησαν σε στεφανιαίες μονάδες (n=60.764) και βρήκε υψηλότερη θνητότητα σε ασθενείς με AF χωρίς ΚΑ που έλαβαν διγοξίνη, σε σύγκριση με ασθενείς με AF και ΚΑ που δεν έλαβαν διγοξίνη (adjusted relative risk 1.42 [95% confidence interval 1.29–1.56]).
Το ίδιο περίπου διάστημα, μια Νορβηγική ομάδα εξέτασε την επιβίωση σε ασθενείς με AF με και χωρίς διγοξίνη στο Stroke Prevention χρησιμοποιώντας τις μελέτες ORal Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation (SPORTIF) III και V (n=7329), και βρήκαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν αρχικά διγοξίνη (53,4%) είχαν μεγαλύτερη θνητότητα από ότι αυτοί που δεν έλαβαν (255/3911 [6.5%] αντί 141/3418 [4.1%], P<.001; HR 1.58 [95% CI 1.29–1.94]). Η αυξημένη θνητότητα παρέμενε μετά την στάθμιση για μεγαλύτερη επιβάρυνση λόγω παραγόντων κινδύνου στην ένταξη για τους χρήστες διγοξίνης. Οι ερευνητές κατέληξαν ότι «η δακτυλίτιδα, όπως άλλα ινότροπα φάρμακα, μπορεί να αυξήσει την θνητότητα. Αυτό μπορεί να συγκαλυφθεί στην καρδιακή ανεπάρκεια, αλλά εμφανίζεται σε ασθενείς με AF, που χρειάζονται την δράση της δακτυλίτιδας στην μείωση της συχνότητας, αλλά δεν ωφελούνται από την ινότροπη δράση». Παρά το γεγονός ότι η επιλογή φαρμάκων ελέγχου συχνότητας ήταν κλινική και όχι τυχαιοποιημένη, αυτές οι μελέτες οδήγησαν σε νέες επικλήσεις για αντικατάσταση της διγοξίνης με αποτελεσματικότερες θεραπείες για ανάταξη, πρόληψη υποτροπών, και έλεγχο συχνότητας σε ασθενείς με AF χωρίς ΚΑ.
Τέλος, το 2013, δύο νέες αναλύσεις των δεδομένων της AFFIRM από δυο διαφορετικές ομάδες δημοσιεύθηκαν στο ίδιο τεύχος του ίδιου περιοδικού. Κατέληξαν σε διαφορετικά συμπεράσματα όσον αφορά την ασφάλεια της διγοξίνης.
Στην πρώτη ανάλυση, οι Whitbeck και συνεργάτες αξιολόγησαν την θνητότητα στους ασθενείς της AFFIRM πόλυ-παραμετρικά μοντέλα αναλογικών κινδύνων Cox. Ανέλυσαν και τον πληθυσμό της μελέτης σαν σύνολο αλλά και υποομάδες ασθενών με ή χωρίς ΚΑ, που καθοριζόταν σαν ιστορικό ΚΑ, και / ή κλάσμα εξώθησης <40%, ή και τα δύο. Βρήκαν ότι η διγοξίνη σχετιζόταν με αύξηση στην θνητότητα από κάθε αίτιο (εκτιμώμενο hazard ratio [EHR] 1.41, 95% CI 1.19–1.67, P<.001], καρδιαγγειακή θνητότητα (EHR 1.35, 95% CI 1.06–1.71, P=.016), και αρρυθμιολογική θνητότητα (EHR 1.61, 95% CI 1.12–2.30, P=.009). το εύρημα αυτό ίσχυε σε ασθενείς με ή χωρίς ΚΑ και ήταν ανεξάρτητο φύλου. «Η μελέτη μας υποβαθμίζει την σημασία της επανεξέτασης του ρόλου της διγοξίνης στην σύγχρονη διαχείριση της AF σε ασθενείς με ή χωρίς ΚΑ», κατέλειξαν οι συγγραφείς.
Σε μελέτη που παρουσιάζεται στο ίδιο τεύχος, οι Γεωργιάδης και συνεργάτες χρησιμοποίησαν μια κατά ζεύγη ανάλυση βαθμολογίας τάσης (propensity-score matched analysis) σε ασθενείς της μελέτης AFFIRM για να αξιολογήσουν την σχέση ανάμεσα στην θνητότητα και την διγοξίνη. Στην AFFIRM, 4060 ασθενείς με παροξυντική ή εμμένουσα AF τυχαιοποιήθηκαν σε έλεγχο συχνότητας (n=2027) ή έλεγχο συχνότητας (n=2033). Από αυτούς, 1377 έλαβαν διγοξίνη αρχικά ενώ 1329 όχι. Για αυτήν την ανάλυση οι ερευνητές σχημάτισαν μια σειρά 878 ζευγών τέτοιων ασθενών. Κάθε ζεύγος περιλάμβανε έναν ασθενή που έλαβε και έναν που δεν έλαβε διγοξίνη, σταθμισμένους σε 59 αρχικά χαρακτηριστικά. Τα ζεύγη ασθενών είχαν μέση ηλικία 70 ετών και ήταν 40% γυναίκες και 11% δεν ήταν λευκοί. Το μέσο διάστημα παρακολούθησης ήταν 3,4 έτη.
Με αυτήν την μεθοδολογία, οι ερευνητές δεν βρήκαν συσχέτιση της διγοξίνης με την θνητότητα από κάθε αίτιο (HR 1.06, 95% CI 0.83–1.37,P=.640], νοσηλεία για κάθε αίτιο (HR 0.96, 95% CI 0.85–1.09,P=.510), ή επεισόδιο μη θανατηφόρου καρδιακής αρρυθμίας (HR 0.90, 95% CI 0.37–2.23, P=.827). επίσης δεν παρατηρήθηκε όφελος στην επιβίωση από την διγοξίνη ή άλλα φάρμακα ελέγχου συχνότητας και κατέληξαν ότι η υψηλότερη θνητότητα στην ομάδα ελέγχου ρυθμού της κύριας μελέτης AFFIRM μπορεί να οφειλόταν σε διακοπές αντιπηκτικής αγωγής, για παράδειγμα, ή ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιαρρυθμικών.
«Οι Β- αποκλειστές είναι πιθανότατα τα φάρμακα ελέγχου συχνότητας εκλογής και για τους νεότερους (καθώς είναι πιο αποτελεσματικά στον έλεγχο καρδιακής συχνότητας σε δραστηριότητα) και σε πιο ηλικιωμένους (καθώς βοηθούν στην υπέρταση και στην στεφανιαία νόσο, συχνά στις μεγάλες ηλικίες)» είπε ο Ali Ahmed, MD, MPH καρδιολόγος γηριατρικής στο Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπίρμιγχαμ, που ήταν ο συγγραφέας της ανάλυσης τάσης ζευγών των δεδομένων της AFFIRM. «Όμως αντίθετα με τους Β-αποκλειστές ή τους ανταγωνιστές ασβεστίου, η διγοξίνη είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει υπόταση, και άρα για πιο ηλικιωμένους καθηλωμένους ασθενείς με AF και χαμηλή πίεση που μπορεί να μην ανέχονται τους Β-αποκλειστές ή τους ανταγωνιστές ασβεστίου, η διγοξίνη παραμένει μια λογική επιλογή φαρμάκου για έλεγχο συχνότητας.»
Βιβλιογραφία:
1. Hallberg P, Lindbäck J, Lindahl B, et al. Digoxin and mortality in atrial fibrillation: a prospective cohort study.Eur J Clin Pharmacol. 2007;63:959-971.
2. Falk RH, Leavitt JI. Digoxin for atrial fibrillation: a drug whose time has gone? Ann Intern Med. 1991;114:573-575.
3. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002;347:1825-1833.
4. Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP, et al. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation. 2004;109:1509-1513.
5. Olshansky B, Rosenfeld LE, Warner AL, et al. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: approaches to control rate in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1201-1208.
6. Gjesdal K, Feyzi J, Olsson SB. Digitalis: a dangerous drug in atrial fibrillation? An analysis of the SPORTIF III and V data. Heart. 2008;94:191-196.
7. Master J, Schweitzer P. Is there a role for digoxin in atrial fibrillation without heart failure? Cardiol J. 2009;16:483-486.
8. Whitbeck MG, Charnigo RJ, Khairy P, et al. Increased mortality among patients taking digoxin—analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J. 2013;34:1481-1488.
9. Gheorghiade M, Fonarow GC, van Veldhuisen DJ, et al. Lack of evidence of increased mortality among patients with atrial fibrillation taking digoxin: findings from post hoc propensity-matched analysis of the AFFIRM trial. Eur Heart J. 2013;34:1489-1497.