Πολλά υποσχόμενα δεδομένα για τα αντίδοτα στα νέα αντιπηκτικά

Αποδεικτικά στοιχεία για 2 αντίδοτα για τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά έχουν δείξει εντυπωσιακά αποτελέσματα, και με άμεση αναστροφή του αντιπηκτικού αποτελέσματος αλλά και χωρίς σημεία θρομβογόνων επιπλοκών.

Τα προϊόντα είναι το  andexanet (Portola Pharmaceuticals), απομίμηση του παράγοντα Xa χωρίς βιολογικές ιδιότητες, που αναστρέφει την αντιπηκτική δράση των αναστολέων του παράγοντος Xa (περιλαμβανομένων των ριβαροξαμπάνη και αμπιξαμπάνη), και ένα μέρος του αντισώματος (Fab), που ετοιμάζεται από την Boehringer Ingelheim, που είναι ένα στοχευμένο αντίδοτο για την νταμπιγκαντράνη.

Δεδομένα για το andexanet παρουσιάστηκαν στην 55^η ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Αιματολογικής Εταιρίας (ASH). Τα ευρήματα της Fab παρουσιάστηκαν στις Συνεδριάσεις της American Heart Association (AHA) 2013.

Σχολιάζοντας ο Lars Wallentin, MD του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Ουπσάλας, Σουηδία, εξήγησε ότι δεν υπάρχουν διαθέσιμα αντίδοτα για τα νέα αντιπηκτικά για ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρές επικίνδυνες για την ζωή αιμορραγίες.

Οι παράγοντες που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος είναι fresh frozen πλάσμα και συμπυκνώματα προθρομβίνης και ενεργοποιημένου παράγοντα XIIa, αλλά δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την χρήση τους και μπορεί να έχουν θρομβογόνο δράση οπότε μπορεί να υπάρχουν προβλήματα εάν χορηγηθούν σε μεγάλη ποσότητα, είπε. 

«Τα στοχευμένα αντίδοτα θα είναι καλύτερα. Αυτός είναι πάντα ο καλύτερος τρόπος για να αναστραφεί η αιμορραγία. Όλοι θα αισθανόταν καλύτερα εάν ήταν διαθέσιμα. Δεν υπάρχουν στοχευμένα αντίδοτα για τα αντιαιμοπεταλιακά και αυτό πάντα ήταν ένα πρόβλημα.»

Χαμηλός κίνδυνος αιμορραγίας

Ο Dr. Wallentin τόνισε ότι ο κίνδυνος αιμορραγιών είναι μικρότερος για τα νέα αντιπηκτικά από ότι με την βαρφαρίνη.

«Ακόμα και χωρίς σαφές αντίδοτο, οι αιμορραγικές επιπλοκές δεν είναι ιδιαίτερα ανησυχητικές, αλλά βέβαια πάντα υπάρχουν περιπτώσεις όπου το αντίδοτο είναι χρήσιμο , όπως για παράδειγμα σε περιπτώσεις όπου ο ασθενής  υποβάλλεται σε επείγουσα χειρουργική επέμβαση.»

Ενώ ο Dr. Wallentin καλωσορίζει την ανάπτυξη αυτών των φαρμάκων, είπε ότι δεν πιστεύει ότι θα χρησιμοποιούνται συχνά.

 «Πιστεύω ότι κυρίως θα μείνουν στα ράφια καθώς οι αιμορραγίες με αυτά τα φάρμακα δεν αποτελούν ιδιαίτερο πρόβλημα. Αλλά είναι κατά κάποιο τρόπο όπως οι πτήσεις. Εάν ξέρεις ότι υπάρχει αλεξίπτωτο αισθάνεσαι πιο ασφαλής.»

Τα νέα στοιχεία έρχονται από μελέτες φάσης ½ σε ανθρώπους εθελοντές. Ο Dr. Wallentin παρατήρησε ότι αν και  θα χρειαστούν και κάποια στοιχεία από πραγματικούς ασθενείς με αιμορραγίες, δεν πιστεύει ότι θα διεξαχθούν μεγάλης κλίμακας μελέτες σε ασθενείς.

«Μελέτες ελεγχόμενες με Placebo θα ήταν πολύ δύσκολο να σχεδιαστούν, αλλά οι μελέτες με ανοικτή ετικέτα θα ήταν εφικτές. Αυτές οι συζητήσεις γίνονται τώρα με τις ρυθμιστικές αρχές. Θα περίμενα αυτά τα προϊόντα στην αγορά σε 2 χρόνια, ίσως νωρίτερα εάν FDA [US Food and Drug Administration] δεχθεί την πλειοψηφία των στοιχείων από τους εθελοντές.»

«Δείξαμε δόσο- εξαρτώμενη μείωση στην αντιπηκτική δραστικότητα της ριβαροξαμπάνης με το andexanet. Είχε σχεδόν άμεση δράση- παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε προηγούμενη μελέτη με την απιξαμπάνη,» είπε ο John Curnutte, MD, PhD, Portola Pharmaceuticals, στο Medscape Medical News.

«Το επίπεδο της αντιστρεψιμότητας είναι ιδιαίτερα προβλέψιμο. Κάθε μόριο andexanet δεσμεύει ένα μόριο ριβαροξαμπάνης, οπότε μπορούμε να υπολογίσουμε τι αναστροφή περιμένουμε , με βάση το πόση ριβαροξαμπάνη κυκλοφορεί. Δείξαμε μεγάλη αναστροφή σε 4 στους 6 ασθενείς επιτυγχάνοντας 90% αναστροφή με την δόση 720-mg και αυτή παρατάθηκε με επιπλέον έγχυση.»

Δοσοεξαρτώμενα αποτελέσματα

Ο Dr. Curnutte εξήγησε ότι το andexanet είναι γενετικά σχεδιασμένο να είναι απολύτως όμοιο με τον παράγοντα Xa εκτός από την πρωτεολυτική θέση που έχει απενεργοποιηθεί ώστε να μην μπορεί να αποκόπτει την θρομβίνη. Το αποτέλεσμα είναι να μην έχει θρομβογόνο δράση, «έχουμε πλέον στοιχεία από πάνω από 80 ανθρώπους , και δεν παρατηρήσαμε καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια. Η παρούσα μελέτη επεκτείνει την παλαιότερη εργασία μας στην αμπιξαμπάνη και στην ριβαροξαμπάνη. Φαίνεται ότι το αντίδοτό μας λειτουργεί σε περισσότερο από έναν αναστολέα  Xa. Είναι σχεδιασμένο να λειτουργεί με όλους τους αναστολείς παραγόντων Xa,» είπε.

Η παρούσα μελέτη χρησιμοποιεί το ίδιο πλάνο με την προηγούμενη μελέτη με την αμπιξαμπάνη. Υγιείς εθελοντές έλαβαν ριβαροξαμπάνη 20 mg, μία φορά την ημέρα (συνιστώμενη δοσολογία για κολπική μαρμαρυγή )για 6 μέρες. Μετά όταν είχαν την μέγιστη συγκέντρωση (3 ώρες μετά την τελευταία δόση) χορηγήθηκε andexanet.

 Μελετήθηκαν 4 διαφορετικά σχήματα δοσολογίας  andexanet ή placebo μελετήθηκε με αναλογία 6:3 (9 ασθενείς ανά δοσολογικό σχήμα). Χορηγήθηκε αργά Andexanet bolus (30 mg/min)  210, 420, 600, ή 720 mg με τα  720-mg bolus να ακολουθώνται άμεσα από έγχυση 240-mg (1-ώρα έκχυση στα 4 mg/min). Μελετήθηκαν φαρμακοδυναμικά δεδομένα και δεδομένα ασφάλειας μέχρι και 48 μέρες μετά , και φαρμακοκινητικά δεδομένα μέχρι και την 10^η μέρα.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι αμέσως μετά την ολοκλήρωση της χορήγησης του andexanet, υπήρχε δοσοεξαρτώμενη μείωση της αντί- παράγοντα Xa δραστικότητας, που επέστρεφε σε επίπεδα placebo περίπου 2 ώρες μετά την θεραπεία.

Παράλληλα, η συγκεντρώσεις πλάσματος αδέσμευτης ριβαροξαμπάνης επίσης μειώθηκαν με τρόπο δοσοεξαρτώμενο.

Πίνακας. Andexanet: Κύρια αποτελέσματα

Επιπλέον, η προκαλούμενη από την ριβαροξαμπάνη αναστολή παραγωγής θρομβίνης και η παράταση του χρόνου προθρομβίνης και του ενεργοποιημένου χρόνου πήξεως επίσης αναστρεφόταν ταχέως με την χορήγηση andexanet με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

Δεν υπάρχουν δεδομένα για θρομβογόνες ανεπιθύμητες ενέργειες

Η χορήγηση Andexanet δεν σχετίζεται με αύξηση των κλασμάτων προθρομβίνης F1+2, θρομβίνης: αντιθρομβίνης, ή D-dimer (όλες οι τιμές ήταν εντός φυσιολογικών ορίων) για δόσεις μέχρι 420 mg και σχετίζονταν με ελάχιστη αύξηση  για τα σχήματα έγχυσης 600-mg και 720-mg και άνω.

Το Andexanet ήταν καλά ανεκτό, και δεν υπήρχαν θρομβογόνες, σοβαρές ή βαριές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συνέβησαν σε πάνω από 10% των ασθενών και που αποδόθηκαν από τους ερευνητές στο andexanet, ήταν αντιδράσεις  στην έγχυση και ορθοστατική υπόταση.

Ο Dr. Curnutte εξήγησε ότι η έγχυση που χορηγείται μετά την δόση των 720-mg, χορηγείται με ρυθμό 4 mg/min γιατί αυτός ήταν ο ρυθμός χορήγησης στην μελέτη της αμπιξαμπάνης.

«Στην μελέτη της αμπιξαμπάνης ο ρυθμός έγχυσης διατηρούσε την αναστροφή στο ίδιο υψηλό επίπεδο που επιτεύχθηκε μετά την bolus, αλλά με την ριβαροξαμπάνη παρατηρήθηκε μικρή μείωση στην περίοδο έγχυσης. Οπότε χρειάζεται προσεκτική τιτλοποίηση με ελαφρά υψηλότερο ρυθμό έγχυσης της ριβαροξαμπάνης», είπε.

Παρατήρησε ότι υπήρχαν κάποιες διαφορές στην μελέτη της αμπιξαμπάνης και με την bolus δόση. 

«Χρειάστηκε περίπου διπλάσια δόση andexanet για την αντιστροφή της ριβαροξαμπάνης σε σύγκριση με την απιξαμπάνη. Είχαμε περίπου 90% αναστροφή της απιξαμπάνης με μια δόση 400-mg αλλά χρειάστηκε να φτάσουμε στα 720 mg για να δούμε ανάλογη μείωση με την ριβαροξαμπάνη».

Ο Dr. Curnette εξήγησε ότι εάν χορηγούνταν μόνο η δόση φόρτισης, η αναστροφή της δραστικότητας σταδιακά θα υποχωρούσε σε 1 ώρα, που και πάλι συμβαίνει γρηγορότερα στην ριβαροξαμπάνη από ότι στην απιξαμπάνη.

«Το χρονικό διάστημα που θα απαιτείται αναστροφή θα εξαρτηθεί από την αιμορραγία. Εάν ένας ασθενής υποβάλλεται σε χειρουργική επέμβαση, πιθανώς να χρειαστεί δόση φόρτισης, και μετά έγχυση σε όλη την διάρκεια του χειρουργείου. Σε παθολογικά περιστατικά όπως αιμορραγία πεπτικού, η bolus έγχυση χορηγείται πρώτα και στην συνέχεια γίνεται στάγδην χορήγηση εάν απαιτείται περαιτέρω αναστροφή.»

«Χορηγώντας απλά την bolus δόση φαίνεται ότι δίνουμε στον πηκτικό μηχανισμό τον απαραίτητο χρόνο για να επανέλθει αρκετά ώστε να μειωθεί η αιμορραγία» συνέχισε ο Dr. Curnette. « Αυτό το κενό ίσως είναι το μόνο που χρειάζεται στις περισσότερες περιπτώσεις. Αλλά σε πιο σοβαρές αιμορραγίες τότε μπορεί να χρησιμοποιηθεί και η στάγδην έγχυση. Δεν φαίνεται να υπάρχουν μειονεκτήματα στην χορήγηση της στάγδην έγχυσης, Δεν υπάρχουν στοιχεία θρομβογόνων ανεπιθύμητων ενεργειών».

Διαδικασία ταχείας έγκρισης

Σε συνεργασία με το FDA, είπε ο  Dr. Curnette η Portola δέχθηκε να διεξάγει μελέτες φάσεις 1 και 2 σε υγιής εθελοντές , και πιθανόν μελέτες φάσης 3.

«Ο αριθμός των μεταβλητών σε ασθενείς με αιμορραγίες είναι τεράστιος. Το FDA έχει σχεδιάσει μια διαδικασία ταχείας έγχυσης για το andexanet. Ενώ ο οργανισμός θέλει κάποια δεδομένα από ασθενείς με αιμορραγίες σε κλινικό πλαίσιο για αυτό μπορεί να μην απαιτείται μελέτη. Είμαστε σε συζητήσεις με το FDA για το πώς θα προχωρήσουμε. Περιμένουμε ότι η φάση 3 θα ξεκινήσει το 2014 με αίτηση άδειας κατά πάσα πιθανότητα το 2015.»

Τα δεδομένα για την νταμπιγκατράνη Fab, παρουσιάστηκαν στην συνάντηση της AHA τον Νοέμβριο, προήλθαν από μελέτες φάσεις 1/2  και ήταν η πρώτη έρευνα εάν οι ισομοριακές δόσεις Fab θα μπορούσαν να αναστρέψουν το αντιπηκτικό αποτέλεσμα της νταμπιγκατράνης σε ανθρώπους.

«Το Fab δεσμεύει την νταμπιγκατράνη ισχυρά, αλλά επειδή λείπει ο υποδοχέας Fc δεν ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα. Δεν έχει συστηματική τοξικότητα, δεν έχει θρομβογόνο δράση, και έχει βραχύτερο χρόνο ημίσειας ζωής από ένα πλήρες μονοκλωνικό αντίσωμα-ώρες αντί για μέρες- που επιτρέπει ταχύτερη επαναφορά της αντιπηκτικής δράσης. Η IV [ενδοφλέβια]  χορήγηση παρέχει άμεση δράση,» είπε ο Stephan Glund, PhD, της Boehringer-Ingelheim, στο Medscape Medical News.

Η μελέτη περιέλαβε συνολικά 145 υγιής άρρενες εθελοντές . Στο μέρος Ι οι συμμετέχοντες έλαβαν από μία IV δόση μέχρι 8 g Fab. Στο μέρος 2 χορηγήθηκαν δόσεις Fab1, 2, και 4 g με IV έγχυση 5 λεπτών παρουσία νταμπιγκατράνης (220 mg δυο φορές την μέρα για 4 μέρες).Η δόση της νταμπιγκατράνης που χρησιμοποιήθηκε ήταν υψηλότερη από αυτή που χορηγείται σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ώστε να συνυπολογίζεται η καλύτερη νεφρική λειτουργία των υγιών εθελοντών, οπότε επιτεύχθηκαν μεγαλύτερες συγκεντρώσεις. Εννέα συμμετέχοντες έλαβαν  Fab και 3 έλαβαν placebo για κάθε από τις 3 δόσεις που εξετάσθηκαν.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι όλες οι δόσεις του Fab ήταν ασφαλείς και καλά ανεκτές. Φαρμακοκινητικές μετρήσεις της αδέσμευτης νταμπιγκατράνης έδειξαν ότι η δέσμευση Fab και η αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης της νταμπιγκατράνης αμέσως μετά την έγχυση.

Η παράταση του χρόνου πήξεως που προκαλείται από την νταμπιγκατράνη ανεστράφει στην αρχική μετά το πέρας 5λεπτης έγχυσης του αντιδότου, όπως αποδείχτηκε από όλες τις μελέτες πήξης. Υπήρχε δοσοεξαρτώμενη αναστροφή με αυξανόμενες δόσεις αντιδότου.

Η πλήρης αναστροφή διήρκεσε περίπου 30 λεπτά μετά την χορήγηση 1 g Fab. Η αναστροφή ολοκληρώθηκε και διατηρήθηκε σε 7 από τους 9 συμμετέχοντες που έλαβαν 2 g και σε όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν 4 g. Σε αυτούς τους συμμετέχοντες, ο χρόνος θρομβίνης ο πιο ευαίσθητος δείκτης πήξης , ανεστράφει από έναν λόγο μέχρι και 14 φορές μεγαλύτερο σε λιγότερο από διπλάσιο.

Η ημίσεια ζωή του Fab είναι μεταξύ 14 και 17 ωρών, σημείωσε ο Dr. Glund με τιμές πήξης να επανέρχονται στα αρχικά επίπεδα μετά από 24 ώρες. «Με τις μεγαλύτερες δόσεις που δοκιμάστηκαν , το μόνο που χρειαζόταν για πλήρη αναστροφή ήταν μια 5λεπτη έγχυση. Δεν υπήρχε ανάγκη μεγαλύτερης έγχυσης».

Η Θρομβογόνος δράση αξιολογήθηκε μετρώντας το ενδογενές δυναμικό θρομβίνης , προ-δόσης και 15 λεπτά μετά το πέρας της χορήγησης Fab. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές σε αυτόν το δείκτη, και δεν παρατηρήθηκε θρομβογόνος δράση, ανέφερε ο Dr. Glund.

Τα δεδομένα ασφαλείας δεν έδειξαν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που να αποδόθηκαν στο φάρμακο και δεν παρατηρήθηκαν ανοσολογικές αντιδράσεις.